Quentin Delarue. Lésion médullaire traumatique : Étude des modifications cérébrales et des propriétés neuro-régénératives des cellules gliales olfactives. Médecine humaine et pathologie. Normandie Université, 2022. Français. ⟨NNT : 2022NORMR098⟩. ⟨tel-04061938⟩

Thèse : pdf, 412 pages

Site éditeur : https://theses.hal.science.

Résumé :

Les lésions médullaires traumatiques (LMT) sont des atteintes dévastatrices de la moelle spinale entrainant un déficit sensori-moteur des organes innervés en aval de la lésion. Actuellement aucun traitement curatif ne peut être proposé aux personne souffrant d’une LMT. Diverses approches ont été réalisé en recherche fondamentale mais peu ont permis une application translationnelle chez l’Homme.Certaines suscitent un grand espoir, comme la transplantation de cellules gliales olfactives d’origines bulbaires (bCGOs). Son étude dans divers modèles animaux de LMTs a prouvé leurs capacités à modulerl ’environnement lésionnel et la cicatrice médullaire par l’activation des cellules épendymaires. Elles induisent la survie neuronale et la régénération axonale en sécrétant un ensemble de facteurs trophiques et de molécules permissives à la croissance axonale. Elles sont aussi capables d’agir sur les cellulesmicrogliales en réduisant leurs réactivités. Cependant, leurs utilisations dans des études pré-cliniques chez l’Homme, montre des effets hétérogènes. Cela peut être expliqué par les différences génétiques et physiopathologiques entre les modèles animaux et les humains, des différences de protocole utilisés ou encore par des différences quant au moment de l’injection (phase aiguë ou chronique). Il est aussi possible de mettre en avant une différence importante.

Dans les modèles animaux, les cellules sont prélevées sur un animal donneur sain alors que chez l’Homme, les transplantation sont autologue, c’est à-dire que les cellules sont prélevées sur le patient médullo-lésé. La caractérisation de perturbation moléculaire et cellulaire dans les organes périphériques et dans le cerveau, soulevé l’hypothèse que les cellules récupérées sur un organisme traumatisé, peut modifier les effets thérapeutiques de ces celluleset réduire la récupération fonctionnelle des patients. Nous avons donc réalisé des transplantation debCGOs, provenant d’animaux sains (bCGOs H) ou médullo-lésés (bCGOs I), chez des souris après laLMT. L’analyse des performances sensori-motrices et des tissus par immunohistochimie, confirme l’hypothèse.

Les animaux ayant reçu les bOECs I montrent une moins bonne récupération fonctionnelle,une plus grande cicatrice médullaire, une réactivité microgliale plus importante et une neurodégénérescence augmentée, associé à la déstabilisation du PNN en phase aiguë. La diminution des capacités thérapeutique s’expliquent par la différence de l’expression d’ARNm de facteurs trophique et de molécules impliquées dans la réponse inflammatoire, la modulation de la matrice extracellulaire ou encore la croissance axonale, entre les bOECs H et les bOECs I.Une question s’est alors posée, peut-on réduire la réactivité cérébrale en appliquant une thérapie médullaire ?

Afin de valider qu’une thérapie médullaire peut agir sur le tissu cérébrale, nous avons transplanté desbCGOs H après la LMT et analysé les performances cognitives ainsi que l’hippocampe des animaux. Alors que la LMT diminue la neurogenèse, la densité neuronale et la mémoire des animaux, la transplantation des bCGOs H a permis de limiter la réactivité cérébrale et d’améliorer la récupération cognitive.

Le développement d’une thérapie applicable après la LMT permettant le prélèvement de bulbes olfactifs non réactifs quelques jours après la LMT est donc nécessaire. La rTSMS est une thérapie non invasive, indolore et sans effets secondaires connus. Appliqué après la LMT elle stimule la régénération tissulaire et la récupération fonctionnelle chez la souris et le rat. Utilisable juste après la lésion et apportant des effets thérapeutiques chez l’animal impressionnant, son utilisation préalablement pendant deux semaines, avant le prélèvement des bulbes olfactifs, pourrait alors permettre l’apport d’une thérapeutique efficace aussi bien pour la moelle spinale que le cerveau.